Большая распространенность и прогрессирующий рост заболеваемостью сахарным диабетом 2-го типа (СД2) объясняют неослабевающий интерес к поиску эффективных методов лечения этого заболевания. К важнейшим целям терапии при СД2 относятся снижение гипергликемии и воздействие на развитие ведущих патогенетических факторов заболевания: а) прогрессирующую дисфункцию и гибель β-клеток c нарушением секреции инсулина и б) инсулинрезистентность.

Прогноз сахарного диабета 2-го типа (СД-2) в наибольшей степени определяется развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Атеросклероз и его последствия: острый коронарный синдром, в первую очередь, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, окклюзия сосудов нижних конечностей, решающим образом влияют на смертность больных СД-2. Продолжительность жизни больных СД-2 в среднем сокращена на 10 лет в сравнении с не страдающими диабетом (69). Связь нарушений микроциркуляции в различных органах и уровнем гликемии натощак и показателем HbA1c убедительно продемонстрирована многочисленными исследованиями, охватывающие десятки тысяч больных СД-2 в различных странах.

Прогноз сахарного диабета 2-го типа (СД-2) в наибольшей степени определяется развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Атеросклероз и его последствия: острый коронарный синдром, в первую очередь, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, окклюзия сосудов нижних конечностей, решающим образом влияют на смертность больных СД-2. Продолжительность жизни больных СД-2 в среднем сокращена на 10 лет в сравнении с не страдающими диабетом (69). Связь нарушений микроциркуляции в различных органах и уровнем гликемии натощак и показателем HbA1c убедительно продемонстрирована многочисленными исследованиями, охватывающие десятки тысяч больных СД-2 в различных странах. Значение нарушений этих показателей углеводного обмена на развитие макроваскулярных осложнений не столь однозначно.

Число людей с ожирением в последние десятилетия стремительно нарастает. Сегодня во всем мире более 300 млн. людей страдают ожирением (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг/м²), еще 800 млн. имеют повышенный вес (ИМТ = 25-30 кг/м²) [1]. Распространенность и причинная связь с ожирением таких заболеваний, как сахарный диабет 2-типа и атеросклероз, определяют актуальность проблемы и большой интерес врачей и исследователей к ней. Современные данные в корне изменили представления о жировой ткани и ее роли в организме.

Представления о жировой ткани как об инертном органе, служащим только для накопления и хранения энергетических субстратов и триглицеридов, окончательно остались в прошлом. Исследования последних десятилетий продемонстрировали, что жировая ткань весьма активна в метаболическом аспекте, а также продуцирует множество гормоноподобных веществ, медиаторов, цитокинов, хемокинов, которые действуют на местном и системном уровне, т.е. обладают пара- и эндокринным эффектом. Продуцируемые в жировой ткани регуляторные субстанции получили общее наименование: адипокины или адипоцитокины. Их изучение является наиболее бурно развивающимся направлением современной эндокринологии. Адипокины позволили объяснить патофизиологию давно известных клинических феноменов тесной взаимосвязи ожирения, сахарного диабета, артериосклероза и инсулинрезистентности. Перечень продуцируемых в жировой ткани адипокинов весьма внушителен и несомненно будет дополняться. К началу 2008 г. описаны следующие адипокины: лептин, адипонектин, резистин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), висфатин, апелин, оментин, васпин, ретинол-связывающий протеин-4 и другие факторы, включая липопротеидлипазу, аполипопротеин Е, факторы комплемента, тканевой фактор, ингибитор активатора плазминогена-1, протеины ренинангиотензиновой системы. Кроме того, адипоциты экспримируют такие хемокины как МСР-1 и RANTES.

Физиологическая роль инсулина в сохранении энергетического гомеостаза и клиническое значение последствий нарушения его действия определяют неослабевающий интерес врачей и исследователей к этому гормону. Снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинрезистентность (ИР) - до последнего времени считалось явлением патологическим, так как оно способствует развитию таких заболеваний как сахарный диабет 2-го типа (СД-2), метаболический синдром (МС), ожирение, атеросклероз. Одним из эффективных лечебных и профилактических мероприятий при этих заболеваниях являются физические упражнения, уменьшающие ИР. Однако более углубленное исследование влияния физической активности на эффекты инсулина выявило весьма неожиданные аспекты. Оказалось, что физическая активность ведет к снижению чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток, в то время как чувствительность к инсулину скелетных мышц, наоборот, повышается [79]. Причины противоположных сдвигов действия инсулина в разных тканях пока окончательно неясны и изучаются многими исследовательскими группами. На нынешнем этапе научных исследований можно заключить, что одним их ведущих факторов, определяющим различные эффекты инсулина в тканях организма, является интерлейкин-6 (ИЛ-6). В настоящем обзоре представлены данные исследований последних лет, посвященные роли ИЛ-6 в регуляции обменных процессов путем изменения чувствительности тканей к инсулину. 

Введение

Инсулинрезистентность (ИР) признана ведущим фактором развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и является центральным и определяющим компонентом метаболического синдрома (МС), проявляющегося также ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертензией. Рост заболеваемости МС и СД-2, наблюдающийся практически во всех странах мира, обусловливает интерес к патогенезу и лечению этих  состояний. В последние годы лавинообразно увеличилось число работ, демонстрирующих роль хронического воспалительного процесса в развитии МС и СД-2. Появились обзоры, утверждающие, что воспаление при этих состояниях играет ведущую патогенетическую роль (1-3). Будущие исследования должны конкретизировать место и значимость воспаления в развитии ИР и связанных с ним МС и СД-2. Однако уже сегодня при оценке методов лечения этих состояний необходимо учитывать их воздействие на параметры воспалительного процесса.
Косвенные данные о значении воспаления при СД-2 были получены еще в 1876 г., когда Ebstein сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы сахарного диабета (4). В 1901 г. было описано уменьшение глюкозурии под влиянием этого препарата (5). В 1957 г. сообщалось, что при лечении ревматоидного артрита высокими дозами аспирина у лиц с сопутствующим сахарным диабетом за ненадобностью прекращали лечение инсулином (6). Данные благоприятного влияния салицилатов на гликемию при СД-2 позже были многократно подтверждены (7,8). Однако механизм снижения гликемии связывали с гипотетической стимуляцией секреции инсулина, но не с их противовоспалительным эффектом. Практическое применение салицилаты в лечении сахарного диабета также не нашли, так как необходимые для достижения сахароснижаещего эффекта высокие дозы (до 7 г в день) вызывали тяжелые побочные явления.
В 50-х годах прошлого столетия найдено повышение уровня фибриногена в крови при ожирении и СД-2. Уже тогда было известно, что он при воспалении повышен и является маркером острой фазы процесса. Однако идея о связи ожирения, МС, СД-2 и воспаления в те годы так и не родилась. Толчком послужило открытие феномена секреции провоспалительных цитокинов жировыми клетками. В 1993 г. впервые была установлена секреция фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) адипоцитами (9). Позже было найдено, что жировые клетки продуцируют ряд гормоноподобных субстанций и медиаторов (адипокины), способных влиять на воспалительный процесс: интерлейкины-6 (ИЛ-6) и -1 (ИЛ-1), резистин, адипонектин и т.д. Решающим однако было обнаружение при ожирении, ИР и СД-2 повышения уровня в крови С-реактивного белка (СРБ), общепризнанного маркера острой фазы воспаления. Совокупность этих фактов привела к гипотезе о наличии воспалительной реакции при ожирении, ИР и СД-2, несмотря на отсутствии при этих состояниях многих других классических признаков воспаления.

Введение

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) характеризуется cочетанием инсулинрезистентности мышц, печени, жировой ткани и прогрессирующего нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Развитие СД-2 связано с генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Среди последних ведущее значение придается положительному энергетическому балансу и недостаточной физической активности. Вкупе с генетической предрасположенностью они предопределяют также развитие ожирения. Связь ожирения и СД-2 подтверждена многочисленными наблюдениями. Особенно наглядно эта связь демонстрирует 9-кратное повышение риска развития СД-2 у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (76). Примерно 80% больных СД-2 имеют ожирение (22).
Патогенез развития СД-2 при ожирении до конца не ясен. Ведущее значение придается метаболическим расстройствам. Особенно выделяется (1) роль активации липолиза в адипоцитах висцерального жира, которая способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через воротную вену в печень и способствующих ее стеатозу. Открытие и исследование феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении расширили наши знания о патогенезе СД-2. Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора (3). В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие СД-2.
Накоплены убедительные свидетельства связи ВЖТ и СД-2. При этом СД-2 наблюдается повышение содержания в крови маркеров воспалительного процесса – С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитов, таких цитокинов как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (57). В меньшей степени они повышены при СД-2 без сопутствующего ожирения (84). Развитие СД-2 при ВЖТ связывается с нарушением чувствительности тканей к инсулину. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что ВЖТ обусловливает также дисфункцию β-клеток. Проведенный анализ позволил нам выделить три решающие патогенетические пути развития СД-2 под влиянием ВЖТ. Наибольшее значение имеет нарушение секреции адипокинов. Важную роль в патогенезе СД-2 играют также метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ. Наконец, развитию СД-2 способствует собственно воспалительная реакция, особенно на внутриклеточном уровне. Подобное разделение весьма условно и служит больше аналитическим целям. Нарушения при ВЖТ, приводящие к развитию СД-2, теснейшим образом переплетены, физиологически взаимосвязаны, взаимообусловливают и дополняют друг  друга.

Рост заболеваемости ожирением и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД-2), метаболического синдрома (МС), инсулинрезистентности (ИР) объясняет внимание исследователей и врачей к жировой ткани. Установлено, что это метаболически и гормонально весьма активная ткань, сецернирующая более 30 различных регуляторных субстанций – адипокинов. Среди последних особое внимание привлекает адипонектин (А), играющий важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладающий широким спектром протективных свойств. А повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие. Подобная уникальная комбинация протективных эффектов объясняет лавинообразный рост исследований и публикаций, посвященных А. В настоящем обзоре представлена патофизиологическая роль А и его рецепторов при ИР, МС, СД-2 и атеросклерозе. Читателя, интересующегося другими аспектами проблемы, мы отсылаем к недавно опубликованным статьям (1-4).

По данным ВОЗ число  больных сахарным диабетом в начале 21-го столетия во всех странах мира составляет 194 миллиона (1), причем 93 –  95% имеют СД-2 (2). Столь большая и с каждым годом растущая заболеваемость оправдывают большие людские и материальные ресурсы, отдаваемые поиску новых методов лечения СД-2. В 2005 - 2007 годах допущены для лечения СД-2 субстанции, основанные на ранее не использовавшихся принципах механизма действия. В настоящем обзоре обсуждаются препараты с инкретиновым эффектом и препарат, действующий на эндоканнабиноид-систему.